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Juste avant l’explosion de la planète Krypton, Kara Zor-El est envoyée sur la terre par ses parents dans le sillage de son jeune cousin Kal-El, le futur Superman, afin de le protéger. Mais l’explosion crée une onde de choc qui fait dévier sa capsule dans la zone fantôme, une région de l'espace où le temps est figé. Elle y erre pendant 24 ans avant de rejoindre la terre. Son cousin a grandi, il est devenu Superman. Il la conduit chez un couple de scientifiques, les Danvers, qui ont déjà une fille : Alex. On la retrouve ensuite jeune adulte : elle est devenue l’assistante de Cat Grant, une femme de poigne à la tête de CatCo Worldwide Media, un empire de la presse écrite et numérique. Elle travaille avec Winn, expert informatique, et avec le nouveau directeur artistique, James Olson, ancien photographe attitré de Superman. Kara dissimule son identité d’extraterrestre aux super-pouvoirs en jouant les jeunes femmes ordinaires, jusqu’au jour où un avion en perdition la contraint d’intervenir et de révéler au monde l’existence de Supergirl. Elle décide alors de mettre son ami et collègue Winn dans la confidence en lui avouant sa véritable identité.
